Primero fue la casa de Francisco de los Cobos, Secretario de Estado con el rey Carlos V. De los Cobos levanta su palacio cerca del de sus suegros, según proyecto de 1524 de Luis de Vega. Está dispuesto en torno a un maravilloso patio renacentista. Carlos V encarga su ampliación gestándose un edificio de compleja composición: varios patios, capilla, salón del trono... Fue el más notable de los palacios erigidos en Valladolid destacando el bello patio central, trabajado por Esteban Jamete en 1533, la Galería Saboya o los ricos artesonados renacentistas. El palacio fue habitado temporalmente por Carlos I e Isabel, Santa Teresa de Jesús, Felipe II, Napoleón, José I o lord Wellington, y en él nació Felipe IV. Desde el siglo XIX acoge la Capitanía General y a comienzos del XX se realizan destacadas intervenciones.